乙肝藥物市場前景誘人 國內藥企加入競爭

　　乙型肝炎一線治療藥物拉米夫定的全球專利將于2006年9月到期，而換代產品阿德福韋酯的專利仍未獲得我國授權。乙肝藥物市場的誘人前景，使國內眾多藥企秣馬厲兵紛紛加入競爭行列。
 
    此時，恩替卡韋的入市將有望改變前兩者近乎壟斷國內乙肝藥物市場的局面。

　　透視對手軟肋，高速入市

　　近日，SFDA批準了百時美施貴寶公司的乙型肝炎治療藥物博路定（恩替卡韋片）在我國的上市申請。據了解，恩替卡韋在我國的上市速度比其他國外品種來得快，僅僅歷經8個多月，這在國內是極為罕見的。

　　據介紹，恩替卡韋在2005年4月份獲準在美國國內上市，至今已在美國國內市場嶄露頭角，銷售額不斷攀升。據施貴寶公布的消息稱，恩替卡韋將在今年第一季度在我國上市，目前正在做上市前的市場準備工作，這無疑給國內諸多慢性乙肝患者帶來了一個福音。

　　據相關數據顯示，全世界約有20億人感染過乙型肝炎病毒，其中慢性乙肝病毒攜帶者約有4億人。在被感染的患者中，約有15%~40%將發(fā)展成為肝硬化、肝衰或肝細胞癌（HCC）。每年有約50萬人因乙肝病毒感染而死亡，因此乙肝已成為全球第十大死亡原因。

　　據了解，恩替卡韋在上市前曾經舉行了目前為止最大規(guī)模的慢性乙肝試驗。該試驗首次直接對較了兩種抗病毒藥物：恩替卡韋和拉米夫定（拉米夫定是目前全球最為常用的口服乙肝抗病毒治療藥物）。據悉，全球有超過1600名病人參與該藥的多中心臨床研究，其中有近900位病人在我國。該藥在美國上市不到一年，在我國的申請就能迅速過關，與我國26家研究中心的資料和數據被美國FDA接受和認可有著密切的關系。

　　通過臨床試驗顯示，恩替卡韋對包括拉米夫定耐藥的3個患者亞群的治療均具有優(yōu)于拉米夫定的療效和耐藥性。同時，恩替卡韋對初次接受治療的乙肝患者來說，是理想的一線藥物，它可在乙肝病毒復制過程中的全部3個階段起阻止作用。在兩項Ⅲ期臨床研究中，恩替卡韋達到了所有主要的終點指標，在肝臟組織學改善、HBV病毒載量降至不可測水平（低于300拷貝/mL）以及ALT水平恢復正常方面均明顯優(yōu)于拉米夫定。這表明在肝病組織學方面，其臨床數據明顯優(yōu)于口服抗病毒藥拉米夫定，且其安全性和耐受性與拉米夫定相近。

　　另外，早有專家意見表明，另一種治療乙肝的藥物干擾素α的耐受性較差，大多數使用其進行治療的患者可能會發(fā)生程度不等的不良反應；而核苷類似物拉米夫定和阿德福韋酯均會導致病毒耐藥的發(fā)生，且后者還伴有一定的腎毒性。此外，這3種藥物均由于抗病毒作用有限，因此不能用于長期治療，避免導致疾病復發(fā)。于是，恩替卡韋的開發(fā)為迫切需要新型藥物的乙肝市場注入了新的活力與希望。

　　即將引發(fā)新一輪競爭

　　據業(yè)內專家估計，目前國內肝藥市場容量在100億元左右，其中中成藥制劑占到20多億元。
 
    從衛(wèi)生部公布的數據來看，乙肝發(fā)病率仍舊保持居高和增長的勢頭，1.2億乙肝患群體支撐著巨大的乙肝用藥市場容量?！拔磥韼啄?，中國乙肝類藥物的銷售量將會超過美國和其他市場。”施貴寶中國投資公司企業(yè)事務部高級經理凌蘊弢曾對媒體表示。

　　現階段，乙肝病毒感染的一線治療藥物是由英國葛蘭素史克公司研制開發(fā)的拉米夫定，二線治療藥物是美國Gilead公司研制開發(fā)的阿德福韋酯。然而自從拉米夫定出現耐藥現象后，阿德福韋酯就成了如今是最常用的二線乙肝感染治療藥物。

　　盡管阿德福韋酯的銷售業(yè)績蒸蒸日上，看上去市場形勢一片大好，但許多專家表示，一些關于阿德福韋酯的安全性問題和其最初的開發(fā)目的仍值得考慮。Gilead公司最初開發(fā)阿德福韋酯是針對人類免疫缺陷病毒（HIV）感染這一適應癥的，但由于其治療范圍不足夠廣泛而未能成功，從而轉向了乙肝病毒感染這一領域；此外，由于阿德福韋酯具有腎毒性，因此限制了其最優(yōu)化劑量的使用，使其不能用抗乙肝病毒最大給藥劑量進行治療。

　　同時，時至今日，拉米夫定和阿德福韋至旨在專利問題上都受到了新的巨大挑戰(zhàn)。據悉，拉米夫定全球專利將于2006年9月到期，而換代品阿德福韋酯的專利仍未獲得我國授權。乙肝藥物市場的誘人前景，使國內眾多藥企秣馬厲兵紛紛加入競爭行列，而且有關專利的申請注冊也很容易引起一場類似于羅格列酮的專利糾紛案件。此時，恩替卡韋的入市將有望改變前兩者近乎壟斷國內乙肝藥物市場的局面。據悉，阿德福韋酯和拉米夫定的美國國內價格分別為每片18美元和6美元，而恩替卡韋在美國有望溢價至每片20美元。如此高的價位，中國市場能否適應，將成為一個嚴峻的課題擺在施貴寶決策層的桌面上。

　　據一位不愿意透露姓名的醫(yī)生分析道：“如果按照每片20美元的價位在國內銷售的話，恩替卡韋不可能達到拉米夫定目前在國內近乎壟斷的優(yōu)勢地位，阿德福韋酯就是前車之鑒。然而最引人關注的是，恩替卡韋的專利期在2010年到期，因此目前廠家不大可能以太低的價格在國內進行銷售?！?/P>

　　如果上述醫(yī)生的分析正確的話，恩替卡韋在國內的前景確實不容樂觀。實際上，在西方國家尤其是歐盟，阿德福韋酯之所以不能取代拉米夫定成為乙肝治療的一線藥物而只能屈居二線的真正原因，很可能是由于阿德福韋酯價格高于拉米夫定的緣故。作為一致被外界看好的乙肝治療潛力藥物，恩替卡韋只有在患者易于接受的價格范圍內發(fā)揮其自身優(yōu)勢去競爭，才能獲得長期而豐厚的商業(yè)回報。無疑，恩替卡韋在未來國內市場的銷售也將面臨阿德福韋酯同樣的難題。

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　　治療乙肝的五種典型藥物

　　目前，臨床上具有科學證據證實的慢性乙型肝炎抗病毒藥物只有5種：干擾素（包括聚乙干擾素）、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和胸腺肽α。
 
    但仍沒有一種藥物能達到“轉陰”、“治愈”和“根除”的效果。

　　其中干擾素屬于免疫調節(jié)劑，拉米夫定、阿德福韋酯和恩替卡韋則屬于核苷（酸）類似物。大量的臨床藥物試驗表明，干擾素的優(yōu)點是一旦獲得病毒學應答，持續(xù)的應答率比較高，療程明確。

　　拉米夫定等核苷（酸）類似物在減少乙肝病毒活動性復制方面效果顯著，而且見效快，1~3周就可以見到乙型肝炎病毒DNA濃度下降，甚至低于檢測水平，服藥期間療效好，服藥12周，轉氨酶復常率達60%；能顯著改善肝臟的炎癥性病變，減少肝纖維化的進展，并使乙型肝炎e抗原（HBeAg）的血清轉換率增加，隨治療時間延長，療效遞增，在進行長期治療時耐受性良好。

　　核苷（酸）類似物抗乙肝病毒藥物耐受性較好，不良反應發(fā)生率較小，不過，長期使用拉米夫定可能會導致耐藥率的增高。干擾素的不良反應發(fā)生率稍高，患者用藥期間可能會發(fā)生發(fā)熱、流感樣癥狀等不適。干擾素是第一個獲準用于慢性乙型肝炎治療的藥物，而在核苷類似物藥物中，拉米夫定是第一個經美國FDA以及中國食品藥品監(jiān)督管理局批準的口服抗乙肝病毒藥物。由于拉米夫定問世時間早，很長一段時間都是臨床藥物研究的“寵兒”，又由于其臨床相對比較安全，應用較為廣泛。

　　隨著新的有效的抗HBV藥物的出現，目前乙肝病人可供選擇的治療藥物越來越多，單一藥物治療，療效有限，能不能聯用兩種或者更多的藥物來提高療效呢？專家指出，根據現有的循證醫(yī)學證據，聯合治療慢性乙型肝炎尚無肯定的結論，包括哪幾種藥物聯合、如何聯合、可能發(fā)生何種不良反應，都應該根據循證醫(yī)學原則，應用雙盲、隨機對照的臨床試驗方法進行進一步的科學驗證。